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前言
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科研进展
- 2022年12月15日【药物发现】ACS Bio Med Chem Au | 感染性疾病的靶向蛋白降解:从基础生物学到药物发现
- 2022年12月14日【图神经网络】J. Chem. Inf. Model. | HiGNN:一种具有特征注意的分子性质预测的分层信息图神经网络
- 2022年12月13日【蛋白质相互作用】J. Chem. Inf. Model. | 预测分子作为蛋白质-蛋白质相互作用调节剂的可能性
- 2022年12月13日【酶抑制剂】ACS Omega | 芳香化酶抑制剂生物活性的机器学习辅助预测和数据挖掘以探索类似化合物
- 2022年12月13日【机器学习】ACS Omega | 机器学习毒性预测:毒性终点的最新进展
- 2022年12月12日【SARS-CoV-2】J. Med. Chem. | 基于结构的SARS-CoV-2类木瓜蛋白酶和主要蛋白酶双靶向共价抑制剂的设计
- 2022年12月12日【分子动力学】J. Chem. Inf. Model. | 通过分子动力学研究对肌钙蛋白C中钙结合的分子洞察
具体信息：
1.【药物发现】
靶向蛋白质降解(TPD)正在成为解决传染病的最具创新性的策略之一。特别是，蛋白水解-靶向嵌合体(PROTAC)介导的蛋白质降解可能比经典的抗感染小分子药物提供几个好处。由于其独特的催化作用机制，抗感染protac可能在疗效、毒性和选择性方面具有优势。重要的是，PROTACs还可能克服抗菌素耐药性的出现。此外，抗感染protac可能有:(i)调节“不可药物”靶标，(ii)从经典药物发现方法中“回收”抑制剂，以及(iii)开辟联合治疗的新场景。在这里，我们试图通过讨论抗病毒PROTACs和一流抗菌PROTACs的精选案例研究来解决这些问题。最后，我们讨论了如何利用protac介导的TPD领域在寄生虫疾病中的应用。由于尚无抗寄生虫PROTAC的报道，我们还描述了寄生虫蛋白酶体系统。虽然尚处于起步阶段，未来还面临许多挑战，但我们希望protac介导的针对传染病的蛋白质降解可能会导致下一代抗感染药物的开发。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsbiomedchemau.2c00063
DOI：https://doi.org/10.1021/acsbiomedchemau.2c00063
2.【图神经网络】
阐明和准确预测分子的可药性和生物活性在药物设计和发现中起着关键作用，并且仍然是一个开放的挑战。近年来，图神经网络(GNNs)在基于图的分子性质预测方面取得了显著进展。然而，目前基于图的深度学习方法忽略了分子的层次信息和特征通道之间的关系。在这项研究中，我们提出了一个设计良好的分层信息图神经网络(称为HiGNN)框架，通过利用分子图的共表示学习和化学合成的反向合成有趣的化学子结构(BRICS)片段来预测分子性质。此外，在HiGNN架构中首次设计了即插即用的特征注意块，以在消息传递阶段后自适应地重新校准原子特征。大量实验表明，HiGNN在许多具有挑战性的药物发现相关基准数据集上实现了最先进的预测性能。此外，我们设计了一种分子片段相似机制来全面研究HiGNN模型在子图水平上的可解释性，这表明HiGNN作为一种强大的深度学习工具可以帮助化学家和药剂师识别分子的关键成分，从而设计出具有理想性质或功能的更好的分子。源代码可以在https://github.com/idruglab/hignn上公开获取。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c01099
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c01099
3.【蛋白质相互作用】
通过小分子调节剂(iPPIs)靶向蛋白-蛋白相互作用(PPIs)是一种有吸引力的药物治疗策略，一些iPPIs已经被引入临床。然而，阻断PPIs被认为是一项比抑制酶或拮抗受体活性更困难的任务。在这篇论文中，我们研究了是否有可能预测分子充当iPPIs的可能性。利用我们内部的迭代随机消除(ISE)算法，我们构建了两个分类模型，成功地区分了来自iPPI-DB数据库的iPPIs和来自Enamine HTS集合(ISE 1)或ZINC数据库(ISE 2)的诱饵分子。从TIMBAL数据库中提取的外部iPPIs测试集和来自Enamine HTS或ZINC的诱饵分子由模型筛选:受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.85-0.89,ISE 1的富集因子从最初的1增加到66,ISE 2的富集因子增加到57。通过这两个模型筛选烯胺HTS和ZINC数据集，可以得到约130万个通过任一模型的分子库。该库富含与已知iPPI在结构上不同的iPPI候选药物，因此，它对靶向筛选有用，并应加速iPPI候选药物的发现。整个库在表S6中可用。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c00920
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c00920
4.【酶抑制剂】
几十年来，药物分子设计一直是一个热门话题。然而，要找到一种新的分子既困难又昂贵。因此，最终药物的成本也增加了。机器学习可以提供最快的方法来预测类药物分子的生物活性。在目前的工作中，训练机器学习模型来预测芳香化酶抑制剂的生物活性。数据从文献中收集。计算分子描述符作为模型训练的独立特征。结果表明，线性回归、随机森林回归、梯度增强回归和套袋回归的R2分别为0.58、0.84、0.77和0.80。利用这些模型，可以在短时间内以合理的成本预测新分子的活性。此外，使用Tanimoto相似性进行相似性分析，并挖掘化学数据库以搜索相似分子。尽管如此，这项研究为重新利用其他有效的药物分子来预防癌症提供了一个框架。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.2c06174
DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.2c06174
5.【机器学习】
近年来，小分子毒性预测的机器学习模型得到了广泛的关注和应用。计算毒性预测在药物发现的早期阶段特别有利，以便过滤掉在临床试验中失败的大概率分子。这得益于可用的大型毒理学数据库数量的增加。然而，作为一个最近的应用领域，对ML方法的范围和适用性有更多的理解仍然是必要的。有各种各样的毒性终点已经在硅中被预测。急性口服毒性、肝毒性、心脏毒性、诱变性和12个Tox21数据终点是最常被研究的。由于复杂性、类别分布或覆盖的化学空间不同，机器学习方法在不同的数据集上表现出不同的性能，这使得很难比较算法在不同有毒端点上的性能。使用ML预测毒性的一般管道已经在各种评论中进行了分析。在这篇文章中，我们重点介绍了该领域的最新进展和突出挑战，详细描述了针对每个有毒终点实施的最先进模型。解释和分析了分子表示的类型、算法和在每个研究工作中使用的评价指标。还强调了通常预测的终点的详细描述，其临床相关性，可用的数据库，以及它们给该领域带来的挑战。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.2c05693
DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.2c05693
6.【SARS-CoV-2】SARS-CoV-2的两种蛋白酶PLpro和Mpro对病毒的复制至关重要。利用基于结构的共药效团筛选方法，我们开发了一种新型双靶点抑制剂，对SARS-CoV-2的PLpro和Mpro具有同样强的抑制作用。该抑制剂包含一种新型战斗部，该战斗部可与任一酶的催化半胱氨酸残基形成共价键。共价失活的最大速率与目前临床使用的病毒蛋白酶和共价抑制剂药物的最有效抑制剂相当。共价抑制似乎是非常特定的病毒蛋白酶。该抑制剂对SARS-CoV-2具有有效的抗病毒活性，在毒性研究中小鼠和大鼠也具有良好的耐受性。这些结果表明，该抑制剂是开发治疗COVID-19药物的一个有前景的先导。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00954
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00954
7.【分子动力学】
钙结合蛋白在信号转导、细胞生长和转录因子调控等多种生物过程中发挥着重要作用。Ca2+结合蛋白的离子结合和靶结合高度相关。因此，了解离子结合机制将有利于针对Ca2+结合蛋白的相关抑制剂设计。ef手是Ca2+结合蛋白中典型的离子结合基序。以往的研究表明，EF-hand的离子结合亲和力随着肽段长度的增加而增加，但其机制尚未完全阐明。在此，我们利用分子动力学模拟、热力学积分计算和分子力学泊松-玻尔兹曼表面积分析，系统地研究了兔骨骼肌钙蛋白c位点III中含有ef手环的4种Ca2+结合肽，这4种肽有13、21、26和34个残基。我们的模拟再现了观察到的趋势，即离子结合亲和力随着肽长度的增加而增加。我们的结果表明，在EF-hand环之前的E-helix motif，特别是Phe99残基，在这一调控中起着重要作用。e-螺旋对Asp103残基的主链和侧链构象有显著影响，使ef -手中的重要氢键硬化，减少Ca2+的溶剂暴露，因此导致更有利的Ca2+结合在较长的多肽中。本研究为ef -手中的离子结合提供了分子见解，并为阐明Ca2+结合蛋白对离子和靶标可用性的响应迈出了重要一步。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c01411
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c01411
药企动态
- 2022年12月16日【礼来】7.31亿美元！礼来押注GPCR小分子药物
- 2022年12月16日【Ferring Pharmaceuticals】首款膀胱癌基因疗法获FDA批准：完全缓解率51%
- 2022年12月14日【深势科技】动力学+铁死亡：深势科技首次公开RiDymo™平台管线应用进展
- 2022年12月14日【勃林格殷格翰】勃林格殷格翰first in class罕见皮肤病新药在华获批，治疗泛发性脓疱型银屑病
- 2022年12月13日【武田】武田60亿美元收购TYK2抑制剂
- 2022年12月12日【安进】安进278亿美元收购Horizon Therapeutics全部股权
各动态具体信息，请滑动下方文字
1.【礼来】
12月16日，Sosei Group Corporation宣布，已与礼来达成一项合作，以发现、开发和商业化与糖尿病和代谢疾病相关的新型G蛋白偶联受体（GPCR）小分子药物，总金额高达7.31亿美元。
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2.【Ferring Pharmaceuticals】
12月16日，Ferring Pharmaceuticals宣布，FDA已批准基因疗法nadofaragene firadenovec-vncg（商品名为Adstiladrin）上市，用于治疗卡介苗（BCG）无响应的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，这些患者伴有原位癌（CIS），可能携带或不携带乳头状肿瘤。
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3.【深势科技】
“对GPX4的开发思路，我们从一开始就定位在探索并发现有更好成药性的隐藏口袋上。”深势科技首席药学官张晓敏博士表示，“深势科技基于AI for Science打造的RiDymo™平台，通过动力学模拟发掘蛋白在体内的构象变化，发现全新的可药口袋，并基于此开发的非共价分子在酶学和细胞水平上的抑制活性均与阳性共价分子相当，同时具备更好的成药性。这一实践使我们充分验证了RiDymo™平台在药物研发中的价值，在未来有望赋能更多难成药靶标的药物发现。”
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4.【勃林格殷格翰】
12月14日，勃林格殷格翰宣布中国国家药品监督管理局已批准其罕见皮肤病创新药佩索利单抗注射液（商品名：圣利卓）的上市申请，用于治疗成人泛发性脓疱型银屑病（Generalized Pustular Psoriasis，简称GPP）发作。值得一提的是，佩索利单抗获得中国国家药品监督管理局突破性治疗药物认定和优先审评审批资格，且与全球同步研发、同步注册、同步获批（仅晚于美国获批三个月），真正实现了零时差惠及中国患者。
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5.【武田】
2022年12月13日，Nimbus与武田共同宣布，武田将收购其TYK2抑制剂NDI-034858。根据协议条款，武田公司将向Nimbus Therapeutics公司预付40亿美元，年度净销售额达40亿美元和50亿美元后，分别支付10亿美元里程碑付款，总金额最高达60亿美元。该交易预计将在2023年上半年完成。
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6.【安进】
12月12日，Horizon Therapeutics与安进（Amgen）宣布，两家公司已经达成协议，安进子公司Pillartree Limited将以116.50美元/股的定价现金收购Horizon Therapeutics全部已发行和即将发行的普通股票（统称“全部股权”）。
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会议信息
- 2023年2月22日-23日 求实药社举办第六届求实抗体药物深度聚焦峰会
- 2023年3月10日-12日 宁波前湾新区管理委员会美中医药开发协会(SAPA-China)举办SAPA-China中美连线&全球新药创新与临床开发大会
- 2023年4月27日-28日 举办I-RNA 2023 第三届核酸药物产业深度聚焦论坛
各会议具体详情和参会方式：
第六届求实抗体药物深度聚焦峰会
主办方：求实药社
会议时间：2023年2月22-23日
会议地点：苏州
会议主旨：深度探讨抗体药物开发中难点，分享最新技术与研究成果。把握当下生物药研发新动向，共同逐梦未来！
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SAPA-China中美连线&全球新药创新与临床开发大会
主办方：宁波前湾新区管理委员会美中医药开发协会(SAPA-China)
会议时间：2023年3月10日-12日
会议地点：宁波
会议主旨：在当前充满挑战的国内以及全球环境中，如何优化全球临床开发和跨境合作，成为制药企业急需面对的挑战。SAPA-China中美连线全球新药创新与临床开发大会横跨中美两地，连线业界精英，共议创新药开发的困境，机会和策略！
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I-RNA 2023 第三届核酸药物产业深度聚焦论坛
会议时间：2023年4月27日-28日
会议地点：苏州
会议主旨：携手80+行业大咖和1200+行业同仁，共同探讨核心技术分享最新成果，开启产业化征程！
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招聘信息
- 望石智慧招聘计算化学研究员，CADD研究员，资深药学产品经理。工作地点：北京；药化总监，生物信息研究员。工作地点：上海。
- 剂泰医药招聘分析科学家 (MJ000010)，制剂研究员 (MJ000062)。工作地点：杭州。
- 冰洲石生物科技招聘结构生物学研究员，合成研究员，制剂研究员，体外药物筛选项目组长。工作地点：上海。
各公司介绍，投递方式：
北京望石智慧科技有限公司
望石智慧（StoneWise），成立于2018年，是一家致力于用人工智能驱动新药研发的科技公司。结合人工智能、计算化学、计算生物学、量子化学和药物化学等多学科，打造世界领先的新型药物研发平台，提升新药研发中的效率和成功率。
具体信息及简历投递请戳我
剂泰医药
剂泰医药（METiS）是以人工智能驱动药物递送以及制剂开发的新创公司，由美国工程院院士和多位MIT科学家领衔，获峰瑞、红杉、源码、光速、五源等资本支持。METiS致力于成为新药递送的设计师——集合高通量试验平台、人工智能计算、新形态核酸药物递送等技术，通过提高药物生物可利用度、稳定性以及开发新剂型、新载体系统等方式，达到更好的药效效果，设计具有临床差异性的制剂新药。同时，聚焦于KCE/NCE、核酸药、505b2研发，以满足临床需求。
简历投递：登录BOSS直聘搜剂泰医药进行投递
冰洲石生物科技
AccutarBio成立于2015年，致力于通过人工智能和高性能计算技术提高筛选药物准确性和效率，打造算法平台，加速新一代药物开发。公司使用计算设计和生化验证结合的方法（hybrid-method）加速药物开发及解决生命科学重大命题。目前公司已在美国、上海布局了AI计算实验室、生物实验室、结构实验室和化学实验室。
简历投递：登录BOSS直聘搜冰洲石生物科技进行投递
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发表于 2022-12-21 18:45:54