【第五十七期】AI+药物研发领域一周资讯

余永亮

前言

AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。
科研进展

• 2022年12月8日【蛋白质类肽】J. Proteome Res. | Typic:一个实用和强大的工具，以排名蛋白质类肽的目标蛋白质组
  
• 2022年12月7日【SARS-CoV-2】J. Med. Chem. | 共价SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂哌嗪类非肽衍生物的发现及结晶学研究
  
• 2022年12月7日【分子动力学模拟】J. Chem. Inf. Model. | 用全原子分子动力学模拟和深层生成模型预测水在各种聚合物中的扩散
  
• 2022年12月6日【深度学习】J. Chem. Inf. Model. | 基于深度学习方法的血液毒性结构分析与预测
  
• 2022年12月6日【靶点】ACS Chem. Neurosci. | 阿尔茨海默病中与小胶质细胞活性相关的小胶质细胞表型的PET神经成像靶点的鉴定和优先排序
  
• 2022年12月6日【分子对接】ACS Omega | 形状理论在大蛋白质配体结合袋分子对接和自动定位中的应用
  
• 2022年12月6日【化学空间】ACS Omega | 网络科学和基于群融合相似搜索的抗寄生肽化学空间探索
  

具体信息：
1.【蛋白质类肽】
选择合适的蛋白质型肽仍然是设计有针对性的定量蛋白质组学分析的一个挑战。尽管这些标准在文献中得到了证实，但这些肽的选择通常是主观的和耗时的。在这里，我们开发了一个实用的半自动工作流，实现在一个名为Typic的开源程序中。典型的设计是在命令行和图形界面中运行，以帮助选择蛋白质型肽的列表进行目标定量。该工具结合输入数据，并从公共存储库下载其他数据，为每个蛋白质生成一个文件作为输出。每个输出文件都包括与选择表中组织的蛋白型肽相关的信息，根据其作为定量目标的潜在价值对肽进行彩色排序，以及辅助图，以协助用户进行蛋白型肽选择任务。综上所述，Typic从多个数据集中进行了实用而直接的数据提取，允许基于既定标准以无偏倚和标准化的方式识别最合适的蛋白质型肽，最终导致更可靠的靶向蛋白质组学分析。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jproteome.2c00585
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jproteome.2c00585
2.【SARS-CoV-2】
新型冠状病毒感染症(SARS-CoV-2)持续威胁人类生命和健康，小分子抗病毒药物需求旺盛。主要蛋白酶(Mpro)是抗sars - cov -2药物设计的有效且高度保守的靶点。在此，我们报告了一种有效的共价非肽衍生Mpro抑制剂的发现。设计并合成了一系列含有不同战斗部的哌嗪支架共价化合物。其中GD-9对Mpro酶抑制作用最强(IC50 = 0.18 μM)，对SARS-CoV-2有较好的抗病毒作用(EC50 = 2.64 μM)，与remdesivir (EC50 = 2.27 μM)相当。此外，GD-9对SARS-CoV-2 Mpro和人半胱氨酸蛋白酶具有良好的靶向选择性。x射线共晶结构证实了我们最初的设计概念，表明GD-9共价结合在Mpro的活性位点上。我们的非肽共价抑制剂为未来开发更有效的COVID-19治疗方法提供了基础。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01716
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01716
3.【分子动力学模拟】
聚合物膜的渗透是化学工业中的一项重要技术，在其设计中，自扩散系数是决定渗透性的物理量之一。由于自扩散系数敏感地反映了分子内和分子间的相互作用，因此需要使用全原子模型进行分析。然而，全原子模拟在计算上是昂贵的，并且需要很长时间来模拟溶解在聚合物中的小分子扩散。MD-GAN是一种机器学习模型，可以有效地加速模拟和降低计算成本。在以往的研究中，MD-GAN预测的目标系统仅限于聚乙烯熔体;因此，本研究将MD-GAN扩展到含有分支共聚物的体系，并成功预测了水在各种聚合物中的扩散。预测的自扩散系数与长时间模拟的相关系数为1.00。此外，我们发现，将统计领域知识纳入MD-GAN提高了精度，将均方位移预测异常值从14.6%降低到5.3%。最后，在模型中嵌入动态信息的潜在变量的分布与精度密切相关。我们相信这些发现对MD-GAN的实际应用是有用的。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c01316
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c01316
4.【深度学习】
血液毒性已成为药物开发中一个严重而又被忽视的毒性问题。然而，只有少数的硅模型被报道用于预测血液毒性。在这项研究中，我们构建了一个包含759种血液毒性化合物和1623种非血液毒性化合物的高质量数据集，然后基于7种机器学习(ML)算法和9种分子表示的组合建立了一系列分类模型。基于两种数据划分策略和适用性域(AD)分析的结果表明，基于注意FP的最佳预测模型的平衡精度(BA)为72.6%，验证集的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为76.8%，测试集的BA为69.2%，AUC为75.9%。此外，与现有的过滤规则和模型相比，我们的模型在外部验证集上的BA值最高，为67.5%。此外，利用shapley加性解释(SHAP)和原子热图方法发现了与血液毒性相关的重要特征和结构片段，为检测不良阳性物质提供了有益的提示。此外，利用匹配分子对分析(MMPA)和代表性子结构衍生技术进一步表征和研究了血毒化学物质的转化原理和独特结构特征。我们相信，本研究中提出的新颖的基于图的深度学习算法和深刻的解释可以作为新药开发中值得信赖和有效的评估血液毒性的工具。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c01088
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c01088
5.【靶点】小胶质细胞的激活伴随着许多神经退行性疾病的进展，包括阿尔茨海默病(AD)。开发针对小胶质细胞的分子成像工具有助于阐明小胶质细胞参与神经退行性疾病发病和进展的机制。通过分析已发表的遗传学、转录组学和蛋白质组学数据集，我们确定了19个具有小胶质细胞特异性表达的基因，然后根据它们与AD特征、表达变化和靶点的潜在可药物性的相关性进行了排名。我们相信，我们用来识别和排序小胶质细胞特异性基因的过程广泛适用于其他疾病领域靶标的识别和评估，以及分子成像以外的应用。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.2c00607
DOI：https://doi.org/10.1021/acschemneuro.2c00607
6.【分子对接】
配体和三维蛋白质受体之间的空腔自动搜索和结合模式分析是药物设计或重新定位的挑战性问题。我们提出了一种基于形状理论定理的配体-蛋白质不变耦合系统的解。该定理提供了一个矩阵表示，其中包含要在算法中实现的精确公式。该方法得到了以下结果:(1)定位旋转不变耦合系统形状坐标的精确公式;(2)基于范德华半径合适域的参数化搜索;(3)通过测量包括原子质量在内的两个不变耦合系统之间的距离来区分站点的评分函数;(4)矩阵表示的Lennard-Jones势类型6-12和6-10作为标点函数的算法进行分子对接;(5)在探索旋转穷尽集的基础上，将最优分子对接作为优化问题的解。我们将该方法应用于具有以下配体的黄嘌呤氧化酶蛋白:次黄嘌呤、非布索坦和绿原酸。结果表明，自动空腔检测和分子对接没有专家的帮助，有意义的氨基酸相互作用。与专家软件相比，该方法对已知已发表的腔体具有更好的亲和力。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.2c02227
DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.2c02227
7.【化学空间】
抗菌肽(AMPs)已成为治疗多种疾病的有前途的化合物。它们的临床潜力在于它们可以用于杀死微生物和调节免疫反应的广泛机制。然而，AMPCS的巨大化学空间(AMPCS)由超过1065个独特的序列所代表，这对发现新的有前景的治疗肽和识别共同的结构基序构成了巨大的挑战。在这里，我们介绍了网络科学和相似搜索方法来发现新的有前途的amp，特别是抗寄生肽(app)。我们利用基于网络的应用程序化学空间(APPCS)表示来检索有价值的信息，使用三种网络类型:化学空间(CSN)、半空间近端(HSPN)和元数据(METN)。应用一些中心性度量来识别每个网络中最重要和非冗余的肽。然后，这些中心肽被认为是基于组融合相似性搜索的查询(Qs)，针对存储在图数据库StarPepDB中的已知amp的全面集合，以提出新的潜在应用程序。基于相似性的多查询搜索模型(mQSSMs)的性能在APP/非APP的五个基准数据集上进行了评估。最佳mQSSM的预测表现出强到非常强的表现，因为它们的外部马修斯相关系数(MCC)值在0.834到0.965之间。在CSN网络和HSPN网络中，以0.5为相似阈值，具有219个q的mQSSM在外部数据集中获得了出色的MCC值(>0.85)。然后，将我们的最佳mQSSM的性能与app预测服务器AMPDiscover和AMPFun进行了比较。该模型在预测app方面的表现优于最先进的机器学习模型，证明了它的相关性。在对来自StarPepDB的非APP空间应用最好的mQSSM和其他过滤器后，95个amp被重新用作潜在的APP热门。由于这些多肽的高度序列多样性，应用不同的计算方法来识别相关的基序，以搜索和设计新的app。最后，我们通过使用我们最好的mqssm和基于多样性的网络分析，以及24个用于活性/毒性和类药物性质的web服务器，确定了11个有前途的APP领先候选。这些结果表明，基于网络的相似性搜索是一种有效而可靠的应用识别策略。建议的模型和管道可以通过StarPep工具箱软件免费获得，网址：http://mobiosd-hub.com/starpep。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.2c03398
DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.2c03398
药企动态

• 2022年12月9日【新芽基因】新芽基因完成数千万美元A轮融资
  
• 2022年12月8日【诺华】诺华first-in-class口服PNH新药再获成功
  
• 2022年12月8日【荣昌生物】荣昌生物RC118获美国FDA两项孤儿药资格认定！靶向Claudin18.2，针对胃癌、胰腺癌
  
• 2022年12月7日【君实生物】君实生物完成A股增发7000万股
  
• 2022年12月7日【Esperion】首个！口服非他汀类降脂药贝派地酸有效降低心血管事件风险
  
• 2022年12月6日【辉瑞】辉瑞合作开发口服新冠PLpro抑制剂
  
• 2022年12月6日【康方生物】50亿美元！康方生物PD-1/VEGF双抗出海
  

各动态具体信息，请滑动下方文字
1.【新芽基因】
近日，中国苏州，国内首家利用碱基编辑技术进行基因治疗药物研发的公司，新芽基因宣布完成了数千万美元A轮融资。
本轮融资由阿斯利康中金医疗产业基金领投，BV百度风投和某知名股权投资机构跟投，老股东红杉中国持续追加投资，泰合资本担任独家财务顾问。
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2.【诺华】
12月8日，诺华宣布其口服药物iptacopan用于未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者的III期试验达到了主要终点。
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3.【荣昌生物】
12月8日，荣昌生物制药（烟台）股份有限公司（688331.SH/http://09995.HK）宣布：公司注射用RC118获得美国食品药品监督管理局（FDA）颁发的两项孤儿药资格认定，分别针对胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌适应症。
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4.【君实生物】
2022年12月7日，君实生物公告，该公司本次发行新增7000万股股份已于2022年12月2日在中国证券登记结算有限责任公司上海分公司办理完毕股份登记、托管及限售手续。
本次发行新增股份为有限售条件流通股，本次发行新增股份在其限售期满的次一交易日在上海证券交易所科创板上市交易。本次发行不会导致公司的控制权发生变化。
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5.【Esperion】
12月7日，Esperion宣布，其ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂bempedoic acid（Nexletol，贝派地酸）的III期CLEAR Outcomes研究达到主要终点。与安慰剂组相比，Nexletol组患者的4种MACE风险（心血管疾病死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风和冠状动脉血管重建术）显著降低。这也是首个可以同时降低4种MACE风险的口服非他汀类药物。
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6.【辉瑞】
12月6日，辉瑞联合Clear Creek Bio宣布了一项研究合作和独家许可协议，以推进用于口服治疗COVID-19的SARS-CoV-2木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）潜在抑制剂的开发。这项计划将扩大辉瑞的创新抗感染管道，补充其现有的COVID-19产品组合，即针对不同SARS-CoV-2目标的直接作用抗病毒药物。
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7.【康方生物】
2022年12月6日，康方生物公告，将授予Summit Therapeutics于美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化依沃西（PD-1/VEGF双特异性抗体）的独家许可权；康方生物保留依沃西除以上地区之外的开发和商业化权利，包括中国。
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会议信息

• 2023年2月22日-23日 求实药社举办第六届求实抗体药物深度聚焦峰会
  
• 2023年3月10日-12日 宁波前湾新区管理委员会美中医药开发协会(SAPA-China)举办SAPA-China中美连线&全球新药创新与临床开发大会
  
• 2023年4月27日-28日 举办I-RNA 2023 第三届核酸药物产业深度聚焦论坛
  

各会议具体详情和参会方式：
第六届求实抗体药物深度聚焦峰会

主办方：求实药社
会议时间：2023年2月22-23日
会议地点：苏州
会议主旨：深度探讨抗体药物开发中难点，分享最新技术与研究成果。把握当下生物药研发新动向，共同逐梦未来！
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SAPA-China中美连线&全球新药创新与临床开发大会

主办方：宁波前湾新区管理委员会美中医药开发协会(SAPA-China)
会议时间：2023年3月10日-12日
会议地点：宁波
会议主旨：在当前充满挑战的国内以及全球环境中，如何优化全球临床开发和跨境合作，成为制药企业急需面对的挑战。SAPA-China中美连线全球新药创新与临床开发大会横跨中美两地，连线业界精英，共议创新药开发的困境，机会和策略！
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I-RNA 2023 第三届核酸药物产业深度聚焦论坛

会议时间：2023年4月27日-28日
会议地点：苏州
会议主旨：携手80+行业大咖和1200+行业同仁，共同探讨核心技术分享最新成果，开启产业化征程！
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招聘信息

• 费米子科技招聘医学总监，药理药效总监，药物化学总监，深度学习，AI专家。工作地点：广州。
  
• 英飞智药招聘药物化学研究员，AI药物设计算法研究员。工作地点：苏州；AI药物设计算法研究员。工作地点：北京。
  
• 望石智慧招聘计算化学研究员，CADD研究员，资深药学产品经理。工作地点：北京；药化总监，生物信息研究员。工作地点：上海。
  

各公司介绍，投递方式：
费米子科技
费米子科技由中山大学邓代国博士创立，团队成员主要来自于百度、腾讯等知名互联网公司，大多具有硕士及以上学历，技术能力突出，经验丰富，曾获得软件著作权等多项知识产权；团队负责人邓代国是中山大学计算机博士，主要从事图形图像处理领域的研究，一直致力于人工智能与计算机视觉的研究和应用，获得由创新工场、零一资本、腾讯高级副总裁吴霄光的天使投资，目前融资超过5千万。公司目前核心研发目标是AI制药。新药研发是一个耗时耗资都非常庞大的工程，且失败率高。近年来，药企研发成本不降反升。根据PhRMA估计，开发一种新药的平均成本是26亿美元，大约耗费10年时间。随着人工智能技术的发展，在云计算和专用超级计算机的帮助下，AI制药通过穷尽所有靶点数据库找到靶点，运用云端计算和算法精准预测，快速筛选活性化合物，虚拟构建药物分子，缩短研发周期，从而提升研发过程的效率，降低新药研发成本，降低后续药物临床试验的失败概率。
简历投递：登录BOSS直聘搜费米子科技进行投递
英飞智药
北京英飞智药科技有限公司，是一家以创新药物为目标，以人工智能为驱动的初创公司。英飞智药打造自主知识产权的AI+新药研发平台——智药大脑TM，智药大脑V1.0拥有业界领先的候选药开发成功率，将创新候选药的开发周期从3-6年缩短到6个月至2年。智药大脑TM致力于高效批量开发自主创新药物品种，也为医药企业提供先进的技术服务和知识产权解决方案。
简历投递：登录BOSS直聘搜英飞智药进行投递
北京望石智慧科技有限公司
望石智慧（StoneWise），成立于2018年，是一家致力于用人工智能驱动新药研发的科技公司。结合人工智能、计算化学、计算生物学、量子化学和药物化学等多学科，打造世界领先的新型药物研发平台，提升新药研发中的效率和成功率。
具体信息及简历投递请戳我
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