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前言
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科研进展
- 2022年10月4日【药物筛选】有效候选药物的高效实时TRPV1筛选方法
- 2022年9月30日【药物发现】Chem. Res. Toxicol. | 人工智能在药物发现、药物设计、开发和安全性评估中的发展作用
- 2022年9月30日【SARS-CoV-2】J. Med. Chem. | 非对映体分解产生高效SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂
- 2022年9月29日【机器学习】J. Chem. Inf. Model. | 机器学习和图形方法辅助的配体解结合途径和机理分析
- 2022年9月29日【分子动力学】ACS Chem. Biol. | 结合结构分析和分子动力学揭示了青霉素结合蛋白与β-内酯的抑制模式
- 2022年9月28日【靶向蛋白】J. Am. Chem. Soc. | 靶向蛋白降解的亲电PROTACs立体选择性和定点作用的DCAF1
- 2022年9月27日【卷积神经网络】J. Chem. Inf. Model. | 基于多扫描卷积神经网络和PSSM剖面的无对齐方法识别SNARE蛋白
具体信息：
1.【药物筛选】与香草素囊结合的瞬时受体电位香草素1 (TRPV1)激动剂正在制药行业积极研究，以开发治疗慢性疼痛和癌症的新疗法。为了发现没有辣椒素副作用的合成类香草素，一个耗时的候选药物选择过程对无数化合物至关重要。在此，我们提出了一种新的场效应晶体管方法，用于快速、简便地筛选香草酸铅化合物，用于开发trpv1靶向药物。石墨烯场效应晶体管以人TRPV1受体蛋白作为生物探针制备，并利用各种分析(SEM, Raman和FT-IR)来验证成功制造。利用AutoDock Vina/PyMOL模拟TRPV1与辣椒素、奥芳尼和阿尔芳尼的结合，以确认结合亲和力。通过搭建的平台检测配体与TRPV1的相互作用，收集到的响应与仿真分析相对应。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.2c04202
DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.2c04202
2.【药物发现】人工智能(AI)是化学毒理学领域中一个快速发展的学科。在此，我们提供了2022年秋季美国化学会会议上的研究概述，强调了人工智能如何应用于药物设计、开发和安全评估的各个方面。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrestox.2c00269
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.2c00269
3.【SARS-CoV-2】
SARS-CoV-2是COVID-19大流行背后的病原体。SARS-CoV-2的主蛋白酶(Mpro, 3CLpro)是处理从病毒RNA翻译的多蛋白的关键酶。因此，Mpro是设计阻断病毒复制抑制剂的一个有吸引力的靶点。我们报道了先前设计的SARS-CoV-2 Mpro α-酮酰胺抑制剂13b的非对映分辨。纯(S,S,S)-非对映体13b-K对Mpro的IC50为120 nM，对不同细胞类型的抗病毒活性EC50为0.8 ~ 3.4 μM。对Mpro配合物的晶体结构进行了阐明，其中包括活性的(S,S,S)-13b (13b-K)和非活性的(R,S,S)-13b (13b-H);后者的结果揭示了一种新的结合模式。药代动力学研究显示吸入和口服给药后13b-K水平良好。这种活性抑制剂(13b-K)是一种有望作为COVID-19抗病毒治疗药物进一步开发的候选药物。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01131
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01131
4.【机器学习】我们提出了两种方法来揭示蛋白质配体解结合机制在有偏差的解结合模拟聚类轨迹到代表解结合路径的集合。第一种方法是基于接触主成分分析来降低输入数据的维数，然后识别解绑定路径并训练一个用于轨迹聚类的机器学习模型。第二种方法使用邻网算法根据轨迹的两两平均欧氏距离聚类，该算法考虑了距离集的输入数据偏差，优于树状图构造。最后，我们描述了一个更复杂的情况，其中与路径识别相关的反应坐标是一个单一的配位内氢键，突出了解结合路径反应坐标检测所涉及的挑战。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c00634
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c00634
5.【分子动力学】β-内酰胺类抗生素是对抗细菌感染最广泛使用的治疗类别之一。长期以来，人们都知道这种通用支架可以通过使青霉素结合蛋白(PBPs)失活来抑制细菌细胞壁的生物合成;然而，细菌对β-内酰胺的耐药性现在已经广泛存在，迫切需要新的策略来靶向PBPs和其他参与细菌细胞壁形成的蛋白质。识别克服耐药性策略的一个关键要求是对pbp及其相关蛋白在细胞生长和分裂过程中的作用有更深入的了解，这可以通过使用选择性化学探针获得。探针的开发通常依赖于已知的PBP抑制剂，这些抑制剂历来被认为需要一个带负电荷的部分，模仿PBP天然肽聚糖底物d-Ala-d-Ala的c端。然而，我们已经发现了一类新的含有β-内酯的分子，它们通常以异构体特异性的方式与pbp相互作用，并且不包含这种c端模拟物。在这里，我们报道了一系列结构生物学实验和分子动力学模拟，我们利用这些实验来评估这种新型PBP抑制剂的特定结合模式。在这项工作中，我们从肺炎链球菌中获得了与PBP1b结合的4个β-内酯探针的x射线分辨率<2 Å结构。尽管它们在共价修饰位点以外的识别模式不同，但这四种探针都能有效标记PBP1b，以及来自肺炎链球菌的其他PBPs。从这些结构中，我们分析了蛋白质-配体的相互作用，并表征了β-内酯结合活性位点在硅诱变和分子动力学中的作用。我们的方法明确了这一系列配体的动态相互作用剖面，扩展了对PBP抑制剂结合的理解。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.2c00503
DOI：https://doi.org/10.1021/acschembio.2c00503
6.【靶向蛋白】异双功能化合物和分子胶诱导的靶向蛋白质降解是化学探针和药物发现的一个令人兴奋的途径。迄今为止，只发现了有限数量的E3连接酶的小分子配体，这是实现目标蛋白降解潜力的一个重要限制因素。在此，我们报告了通过化学蛋白质组学发现氮化丁丙烯酰胺与E3连接酶底物受体DCAF1中的半胱氨酸(C1113)发生立体选择性和位点特异性反应。我们证明DCAF1的氮化丁丙烯酰胺配体可以发展成亲电蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)，介导人类细胞中的靶向蛋白降解。我们发现这个过程是立体选择性的，在表达DCAF1突变体C1113A的细胞中不发生。机制研究表明，亲电的PROTACs只需要低分数的DCAF1参与就能支持蛋白质降解。综上所述，这些发现表明，通过对立体化学定义的亲电化合物集的化学蛋白质组学分析，可以发现E3连接酶上支持靶向蛋白降解的可配位。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c08964
DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.2c08964
7.【卷积神经网络】
背景:SNARE蛋白在细胞膜融合和细胞生理病理过程中起着重要作用。许多基于SNAREs的潜在精神疾病甚至癌症治疗方法也被开发出来。因此，迫切需要预测SNAREs以进一步操纵这些必需蛋白质，这需要新的和有效的方法。方法:提出了一些计算框架，以解决生物方法在进行SNAREs鉴定时需要大量时间和预算的障碍。然而，现有框架的性能都不尽如人意，未能保持SNARE序列的顺序，也未能从SNARE中捕获大量的隐藏特征。针对这些局限性，本文提出了一种基于多扫描卷积神经网络(CNN)和位置特定评分矩阵(PSSM)剖面的新模型。我们用五次交叉验证和两个不同的独立数据集在基准数据集上使用和训练我们的模型。结果:总体而言，多扫描CNN在训练集上交叉验证，在SNARE分类方面表现优异，AUC达到0.963,AUPRC达到0.955。此外，该框架的灵敏度、特异性、准确性和MCC分别为0.842、0.968、0.955和0.767，在SNARE识别任务中优于以往的模型。结论:我们的模型对SNARE蛋白和一般蛋白的鉴别有一定的帮助。
链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.2c01034
DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.2c01034
药企动态
- 2022年10月5日【GSK】葛兰素史克PD-1单抗 vs K药一线治疗非鳞状NSCLC II 期研究成功
- 2022年10月3日【诺和诺德】诺和诺德每周1次长效胰岛素III期研究全部成功，预计明年申报上市
- 2022年10月1日【信达生物】信达生物CLDN18.2 ADC在国内申报临床
- 2022年9月27日【辉瑞】52亿美元引进！辉瑞「克立硼罗软膏」新适应症在华申报上市
- 2022年9月26日【参天制药】全球首个！参天制药EP2激动剂获FDA批准上市，治疗青光眼或高眼压症
- 2022年9月26日【第一三共】全球首款！第一三共EZH1/2双重抑制剂在日本获批上市，治疗T细胞白血病/淋巴瘤
各动态具体信息：
1.【GSK】10月5日，GSK宣布其PD-1单抗Jemperli（dostarlimab）联合化疗头对头比较Keytruda联合化疗一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的II期PERLA试验取得阳性顶线结果，达到主要终点。
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2.【诺和诺德】10月3日，诺和诺德公布了每周1次胰岛素Icodec的IIIa期ONWARDS 5研究的积极结果，与每日1次的基础胰岛素相比，Icodec更显著地降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，提示其更优越的降糖作用。诺和诺德预计将于2023年上半年在美国、欧盟和中国申请Icodec的监管批准。
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3.【信达生物】10月1日，CDE官网显示，信达生物IBI343临床试验申请获受理，用于治疗实体瘤。这是一款靶向CLDN18.2（claudin18.2）的ADC药物，也是信达首次涉足ADC。
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4.【辉瑞】9月27日，CDE官网显示，辉瑞克立硼罗乳膏（中文商品名：舒坦明 ，英文商品名：Eucrisa，Staquis ）新适应症的上市申请获受理，推测用于3个月及以上儿童和成人特应性皮炎患者。
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5.【参天制药】9月26日，参天制药和UBE共同宣布，FDA已批准0.002%的Omlonti滴眼液（Omidenepag Isopropyl）上市，用于降低原发性开角型青光眼或高眼压症患者的眼压。
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6.【第一三共】9月26日，第一三共宣布，日本厚生劳动省已经批准了Valemetostat （EZHARMIA）的上市申请，用于治疗复发或难治性T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）成人患者。
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会议信息
- 2022年10月13-14日 万怡医学举办第五届小分子创新药开发与合作大会
- 2022年10月13-14日 上海傲顺商务咨询有限公司、药精通Bio举办TIS2022 细胞基因治疗与核酸药物产业化峰会
- 2022年10月21-22日 举办第三届中国溶瘤病毒药物开发大会
- 2022年11月2-3日 广州正和会展服务有限公司举办第五届CBIC细胞生物产业大会暨第三届中国生物医药创新合作大会
- 2022年11月28-30日 易贸医疗药明生物举办2022第六届生物药工艺发展峰会
- 2022年12月1-3日 中国生物发酵产业协会举办2022第十届上海国际生物发酵产品与技术装备展览会
各会议具体详情和参会方式：
第五届小分子创新药开发与合作大会
主办方：万怡医学
会议时间：2022年10月13-14日
会议地点：上海扬子江丽笙精选酒店
会议主旨：大会以“技术革新引领小分子药物新浪潮”为主题，特邀60+领袖讲者，800+行业专家聚焦最前沿的技术和行业资讯，以主旨报告、圆桌讨论、VIP欢迎晚宴、一对一商务对接等多种形式，打造全方位产学研资讯交流合作平台。
会议入场券：588元/人
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TIS2022 细胞基因治疗与核酸药物产业化峰会
主办方：上海傲顺商务咨询有限公司、药精通Bio
会议时间：2022年10月13-14日
会议地点：上海
会议主旨：细胞治疗&基因治疗；mRNA&小核酸药物
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第三届中国溶瘤病毒药物开发大会
会议时间：2022年10月21-22日
会议地点：上海
会议主旨：以 “多元驱动共创 -Diversification Driving Co-innovations”为主题，以全球多国药品监管解读、溶瘤病毒新产品、产品临床进展、大规模&商业化应用为内容，共同探讨溶瘤病毒药物未来发展与突破，让先进疗法更早惠及患者。
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第五届CBIC细胞生物产业大会暨第三届中国生物医药创新合作大会
主办方：广州正和会展服务有限公司
会议时间：2022年11月2-3日
会议地点：成都
会议主旨：两大会场将探讨“细胞疗法创新与应用、干细胞临床应用与产业转化、3D细胞培养与类器官临床应用、单细胞多组学与细胞外泌体新应用、基因治疗与溶瘤病毒产业化应用、新型抗体药物临床研发与新应用、新型抗体药物上下游工艺创新技术”等专题
会议入场券：1280元/人
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2022第六届生物药工艺发展峰会
主办方：易贸医疗药明生物
会议时间：2022年11月28-30日
会议地点：南京
会议主旨：深耕工艺技术，加速生物药发展
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2022第十届上海国际生物发酵产品与技术装备展览会
主办方：中国生物发酵产业协会
会议时间：2022年12月1-3日
会议地点：上海新国际博览中心
会议主旨：为了更好地迎合行业发展，助力生物发酵相关企业把握市场机遇与挑战，将为生物发酵全产业链提供线上线下国际性贸易洽谈空间，为生物技术产业创新发展助力，迎接生物产业新蓝海。
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招聘信息
- 深势科技招聘机器学习平台开发工程师(JE6BL)，产品经理(J1SPL)。工作地点：北京。
- 星药科技招聘生物总监，计算化学研究员。工作地点：上海；药物化学家，药化资深研究员，高级AIDD工程师。工作地点：北京。
- 望石智慧招聘计算化学研究员，CADD研究员，资深药学产品经理。工作地点：北京；药化总监，生物信息研究员。工作地点：上海。
各公司介绍，投递方式：
深势科技
深势科技是一家成立于2018年的药物研发算法科技公司，致力于运用新一代分子模拟技术解决药物研发难题，实现药物分子的理性发现和设计。公司核心团队来自北京大学、普林斯顿大学、上海药物研究所等高校和科研机构，在机器学习、第一性原理建模、RiD高效采样、生成算法等方面有着深厚的技术积累，在小分子药物设计和大分子药物设计领域有着丰富的项目经验。公司已在小分子药物筛选与优化、药物ADMET性质预测、结合自由能微扰、多肽药物设计等领域提出更加高效和准确的解决方案，并与诸多来自学界和工业界的客户开展合作。目前已经获得来自知名投资机构的近2000万元天使投资。
简历投递：登录BOSS直聘搜深势科技进行投递
星药科技
星药科技成立于2019年。我们希望用世界领先的人工智能技术推动新药研发。星药依托于尖端人工智能技术，并结合化学，生物学和云计算等技术，服务于first-in-class创新药、me-too-me-better药物和仿制药研发的各个流程。
简历投递：登录BOSS直聘搜星药科技进行投递
北京望石智慧科技有限公司
望石智慧（StoneWise），成立于2018年，是一家致力于用人工智能驱动新药研发的科技公司。结合人工智能、计算化学、计算生物学、量子化学和药物化学等多学科，打造世界领先的新型药物研发平台，提升新药研发中的效率和成功率。
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发表于 2022-11-25 19:04:07